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[Actualité scientifique] - Ne m'appelez pas par mon nom ! NMT dévoile un double jeu

[Actualité scientifique] - Ne m’appelez pas par mon nom ! NMT dévoile un double jeu

par Stéphanie Rigault - publié le

Les Glycylpeptide N-tétradecanoyltransférases (NMT) sont des enzymes clés responsables de la myristoylation (MYR), une modification essentielle de nombreuses protéines majeures de la cellule. Cet article publié dans la revue Nature Communications rapporte la découverte d’un nouveau mécanisme catalytique des NMT capable de prendre en charge la modification à la fois des glycines et des lysines N-terminales, un site d’ancrage encore inconnu. Ces informations sont particulièrement précieuses pour le développement d’inhibiteurs avec une sélectivité améliorée pour cette cible validée pour plusieurs pathologies infectieuses comme le rhume, le paludisme et d’autres maladies tropicales.

Les glycine myristoyl transférases N-terminales (NMT) sont connues depuis plus de trente ans. Ce sont des enzymes évolutivement conservées responsables de la myristoylation (MYR), une modification lipidique majeure des protéines affectant des protéines-cibles clés des voies de transduction cellulaires. Les NMT sont connues pour cibler spécifiquement des glycines N-terminales de protéines et sont répertoriées logiquement dans la nomenclature comme Glycylpeptide N-tetradecanoyltransferase (EC 2.3.1.97). Les NMT étant impliquées dans des processus physiopathologiques variés, ce sont aussi des cibles médicamenteuses très prometteuses, quoique le développement de médicaments soit rendu plus complexe du fait d’une caractérisation très approximative du mécanisme enzymatique.

En combinant de nouvelles structures radio-cristallographiques, des analyses cinétiques et des caractérisations de produits de réaction par spectrométrie de masse, les scientifiques, en collaboration avec une équipe de l’Imperial College de Londres ont élucidé les différentes étapes du mécanisme catalytique de la NMT humaine. Les structures cristallines du catalyseur avec des substrats réactifs révèlent des instantanés à résolution atomique de l’ensemble du mécanisme catalytique, de l’état initial à l’état final. Un film permet de visualiser au ralenti toute la réaction qui normalement se déroule en une fraction de seconde. Les auteurs montrent comment la NMT atteint une conformation chimiquement compatible avec la catalyse où les groupes réactifs sont suffisamment rapprochés pour permettre la réaction.

© Carmela Giglione & Thierry Meinnel

Voir en ligne : Lire l’article sur le site de l’INSB